L’esperimento in medicina

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La nostra salute, il corpo umano, sono entità di una complessità talmente elevata che siamo ben lontani dal poter capire passo per passo come si arrivi ad ammalarci o a guarire senza grandi approssimazioni.

Molto spesso dobbiamo limitarci ad osservare i risultati di azioni che prendiamo e confrontarle in modo controllato con alternative o con la semplice evoluzione naturale di una malattia.

In altre parole la medicina è in gran parte una scienza empirica basata sulla sperimentazione e l’osservazione.

Come anticipavo nel post di qualche giorno or sono, per avere dei risultati sperimentali che non siano influenzati troppo da fattori esterni o da fluttuazioni statistiche, si deve porre molta cura al modo in cui si disegna l’esperimento ed alle tecniche statistiche di analisi.

Ci sono molti fattori che possono interferire con i risultati inducendoci in errori di valutazione.

  • Allocazione di pazienti “migliori” ad uno dei trattamenti confrontati
  • Preferenza personale di uno degli osservatori per un trattamento con il rischio di giudicare piu favorevolmente gli esiti di quel trattamento.
  • Stesso effetto se un paziente sa quale trattamento sta subendo ed ha preferenze.
  • Gruppo troppo piccolo per poter minimizzare fattori indipendenti e per poter poi estrapolare conclusioni valide per la popolazione generale
  • Variazione delle caratteristiche del gruppo osservato nel tempo o perdita di troppi soggetti osservati.
  • Durata dell’esperimento (particolarmente importante nell’analisi delle terapie psichiatriche).

Una delle forme principali di disegno corretto dei “trial” clinici che confrontino due trattamenti diversi si chiama “trial randomizzato a doppio cieco.” In questo tipo di esperimento si allocano i pazienti che entrano nell’esperimento al trattamento A o B in modo casuale (randomizzazione) in modo da evitare preferenza di scelta da parte del paziente o del medico.

Il paziente non sa quale sia il trattamento ricevuto. Anche l’osservazione dei risultati è fatta da un individuo che non sa quale dei due trattamenti provochino gli effetti che osserva. Questo per minimizzare errori anche “inconsci” di valutazione (“accecamento”).

Anche chi è chiamato ad analizzare i dati potrebbe essere “accecato”. In questo caso si parla di “triplo cieco”.

In alcuni questo tipo di esperimento non è possibile per motivi tecnici o anche etici. Sembra uno scherzo ma purtroppo ci sono stati dei casi inaccettabili di abuso di questo approccio, come ad esempio un bello studio randomizzato che voleva verificare se l’effetto della pillola contraccettiva fosse reale o psicosomatico. Piuttosto prevedibilmente il gruppo allocato ad una pillola di semplice zucchero rimase piuttosto incinta. No comment.

Altri casi in cui l'”accecamento” è impossibile come in alcune procedure chirurgiche o altrimenti “visibili”.

Sebbene questo tipo di esperimenti, se ben disegnati, minimizzi molti degli errori di rilevazione e statistici non dimentichiamo che comunque nella analisi successiva si possono nascondere delle difficoltà e che quindi seppure ottimale non si può considerare questo disegno sperimentale come perfetto.

L’ultimo passo che nasconde rischi diversi è quello della estrapolazione. Abbiamo studiato l’effetto di una cura su di un gruppo di persone, il disegno randomizzato correttamente, il gruppo osservato di dimensioni sufficienti, l’osservazione e l’analisi ben “accecate”. Ora però dobbiamo capire se e quanto le nostre osservazioni si possono applicare a tutta la popolazione.

Gli esperimenti in medicina hanno un enorme valore nel capire il reale valore di terapie e metodi diagnostici, ci difendono da tante variabili ed errori delle semplici osservazioni anedottiche, ma vanno disegnati con scienza e coscienza.

Alcune letture di approfondimento:

http://www.pni.org/psychopharmacology/doubleblind/DoubleBlindNeppe.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2947122/

https://it.wikipedia.org/wiki/Doppio_cieco

http://apps.who.int/rhl/LANCET_696-700.pdf

Rischio, Bayes e Kahneman

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Ho ascoltato con piacere su Radio3 Scienza un podcast dal titolo “Immuni dai vaccini”.

Ci sono pochi temi che attirano una polarizzazione cosi’ marcata come la vaccinazione dei proprio figli e quindi cercherò di scrivere quanto prima su questo tema.

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Andrea Grignolio l’autore del libro, che non ancora ho letto ma che presto acquisterò, riporta come causa principale (assieme a molte altre considerazioni sociologiche ed antropologiche) una incapacità di ciascuno di noi nel valutare il rischio.

Questo “bias” (la parola italiana piu vicina forse è “pregiudizio”) è stato studiato da tanti psicologi tra cui l’autore del libro ricorda Daniel Kanheman, che assieme allo scomparso Amos Tversky, ha gettato le basi per dimostrare come anche persone ben preparate, come statistici, economisti, medici e quindi figuriamoci persone non appositamente addestrate, siano davvero poco bravi nel ragionare “instintivamente” in termini di probabilità, ed uno dei risultati del loro lavoro ha dato vita alla “Economia comportamentale” (behavioural economics) inizialmente combattuta dagli economisti tradizionali, razionali.

Facciamo un esempio di come il nostro cervello sia poco adatto a valutare il rischio con un esempio in campo della prevenzione oncologica. Vi chiedo un poco di pazienza e di attenzione.

Diciamo di sapere che su 1000 donne asintomatiche tra i 40 ed i 50 anni via sia lo 0,8% di probabilità di avere un cancro (senza saperlo in quanto asintomatiche), quindi 8 donne avranno la malattia.

Diciamo anche di sapere che se una donna ha il cancro al seno un mammogramma verrà positivo nel 90% dei casi.

La nostra povera amica ritira il suo referto e viene colpita da una brutta notizia: il referto è positivo.

Domanda: che probabilità ha questa persona di avere davvero il cancro ?

La risposta è in voi, solo che molto probabilmente anche se allertati da quello che ho scritto prima, la darete sbagliata.

No, la nostra preoccupatissima amica non ha il 90% di probabilità di avere un cancro della mammella ma circa il 10% (certo non è una bella notizia lo stesso ma ben diversa).

Vediamo di ragionare lentamente (come Kanheman ci ha spiegato nel fenomenale libro “Thinking Fast and Slow“) ed aggiungiamo per completezza un altro fatto: purtroppo nel 7% dei casi il mammogramma risulta positivo anche in assenza di cancro (nello specifico calcificazioni, infiammazioni ed altre cause possono ingannare il radiologo).

Prendiamo il nostro gruppo di 1000 donne. Visto che sappiamo che lo 0.8% hanno il cancro sappiamo anche che ce ne saranno 8 colpite e 992 indenni.

Delle 8 colpite, visto che la mammografia ci “becca” nel 90% dei casi e non nel 100%, avremo 7 risultati positivi ed 1 negativo (tecnicamente un “falso negativo”).

Ma cosa ancora piu importante delle 992 indenni, visto il tasso del 7% di “falsi positivi”,  salteranno fuori ben 70 mammografie falsamente positive (e 922 correttamente negative).

Quindi in sintesi su 1000 donne di quel gruppo risulteranno 77 mammografie positive di cui solo 8 effettivamente di donne malate, ergo la probabilita’ di essere malata della nostra povera amica è del 10% e non del 90% come il nostro cervello poco matematico rapidamente teme.

Ecco riassumo in un grafico:

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Questo nostro limite umano nel valutare il rischio in situazioni complesse lo ritroviamo in tante decisioni relative sopratutto alla prevenzione o individuazione precoce di malattie oppure alla scelta di terapie.

La cosa stupefacente è quanto anche molti dei miei colleghi medici non conoscano o non ricordino questo problema, e quindi quanto spesso possano fare seri errori di valutazione e  causare allarmi o danni solo perchè il nostro cervello ed i numeri non vanno molto d’accordo.

Il plurale di aneddoto non è “fatto”

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Una frase che attiva immancabilmente il mio personale allarme antibufala inizia con “Dice che ….”.
Scriverò in futuro in modo piu serio, prometto, di Evidence Based Medicine, di qualità delle conclusioni nella ricerca medica e quant’altro ma per ora vorrei solo fare notare che il corpo e le biologia umana sono di una complessità incredibile, che le variabili personali, ambientali moltiplicano le combinazioni e che scegliere come ottimale una cura, un percorso diagnostico o anche uno “stile di vita” perchè ce lo consiglia un familiare, un amico o il barbiere (o anche un medico con cui non abbiamo un rapporto di fiducia consolidato) è uno degli errori piu comuni che vedo fare.

Anche molti medici tendono a fidarsi molto delle loro esperienze personali, specie quelle piu recenti, ma spesso questo non tiene conto di molte delle variabili che possono influenzare la nostra analisi.
Dice che “mediamente” (altro campanello di allarme) usiamo solo il 10% del nostro cervello. Bell’anedotto, putroppo una bufala colossale, vediamo di renderci conto che lo usiamo, o dovremmo 😉 tutto.